Inhibidores de JAK para la alopecia areata: mitos y verdades
En los últimos años los inhibidores de JAK han destacado como un nuevo tratamiento para la alopecia areata. Los resultados publicados son esperanzadores y es importante conocer sus ventajas e inconvenientes desde un punto de vista científico.
¿Qué son los inhibidores de JAK?
La vía JAK-STAT son una serie de proteínas que traducen señales moleculares desde la superficie de las células hasta su núcleo, donde se producen todos los cambios importantes. Podemos decir que sirven de “mensajeros” entre las señales que llegan a la célula y el «área de mando” de la célula. Muchas señales que favorecen la inflamación terminan activando la vía JAK-STAT. Existen hasta cuatro tipos diferentes de proteínas JAK (JAK1, JAK2, JAK3 y adivinad… no, TYK2 es la cuarta).
Los fármacos inhibidores de JAK bloquean esta vía y consiguen que la inflamación se interrumpa. Una característica de estos fármacos es que son moléculas muy pequeñas, por eso pueden entrar en la célula e inhibir JAK, y por eso se cree que se pueden absorber a través de la piel y se podrán usar en forma de crema en un futuro.
Esquema simplificado de la vía JAK-STAT. La maquinaría molecular esencial se encuentra en la membrana externa de la célula y envía señales al núcleo para activar diferentes genes
¿Por qué son útiles de alopecia areata?
Las señales inflamatorias con mayor importancia en la alopecia areata son el interferón gamma (IFN8) y la interleuquina 15 (IL-15). Estás moléculas activan las JAK1/2 y JAK1/3, respectivamente. Por tanto, si inhibimos estas proteínas JAK interrumpiremos el “mensaje” que quieren transmitir las señales inflamatorias. Todo esto sucede en los linfocitos, las células del sistema inmunológico que dañan la raíz del cabello en la alopecia areata. Cuando usamos fármacos inhibidores de JAK los linfocitos frenan su actividad inflamatoria.
¿Qué inhibidores de JAK son efectivos en alopecia areata?
Se ha observado recrecimiento del cabello en pacientes con alopecia areata que tomaban ruxolitinib, baricitinib y tofacitinib. La mayor parte de estás personas lo tomaban por otros motivos independientes de su alopecia areata (artritis o psoriasis, entre otros).
De todos estos medicamentos el más usado en alopecia areata es el tofacitinib (con diferencia). Ya hay más de 100 pacientes tratados con este fármaco, que se hayan comunicado en revistas científicas.
A pesar de que se ha visto que son efectivos (ahora hablaremos de cómo de efectivos son) ninguno de ellos tiene indicación aprobada para el tratamiento de la alopecia areata. Su uso aprobado es para la artritis reumatoide, psoriasis, enfermedades hematológicas, etc.
A día de hoy se están llevando a cabo ensayos clínicos para evaluar la eficacia, beneficios y riesgos de los inhibidores de JAK en la alopecia areata. Estos ensayos se realizan con fármacos conocidos (tofacitinib, ruxolitinib) y con otros nuevos centrados específicamente en alopecia areata.
¿Cómo de efectivos son los inhibidores de JAK para el tratamiento de la alopecia areata?
La experiencia con los inhibidores de JAK en alopecia areata es todavía escasa. Solo se conocen las tasas de respuesta al tratamiento en una centena de pacientes, aproximadamente, y esto puede variar según aumente su uso. Es importante saber que los inhibidores de JAK no son la cura de la alopecia areata. Es decir, como sucede con otros tratamientos, mientras usamos los inhibidores de JAK el pelo puede volver a crecer en mayor o menor medida, y cuando lo suspendemos existe el riesgo de que el pelo pueda volver a perderse. Hasta la fecha se han comunicado casos con recrecimiento del pelo del cuero cabelludo, cejas, pestañas y también de la barba.
Paciente con alopecia areata total antes de iniciar tratamiento con inhibidores de JAK. Imagen extraída de JAAD Case Report (Chiang et al).
Tofacitinib ha sido el inhibidor de JAK más usado hasta la fecha. El mayor estudio publicado demostraba una respuesta positiva en el 70% de los pacientes tratados. Una cifra similar a la conseguida con los pulsos semanales de dexametasona, y muy positiva teniendo en cuenta que otros tratamientos son eficaces en el 30-40% de los casos aproximadamente (como es el caso de la inmunoterapia tópica o la ciclosporona oral). Sin embargo, cuando se lee con detenimiento el estudio nos damos cuenta de que varios pacientes necesitaron combinar el tofacitinib con corticoides orales (a dosis muy bajas, eso sí) y que “respuesta positiva” hacía referencia a recrecimiento parcial del cabello, no recuperar el pelo completamente. Teniendo en cuenta estos aspectos, el porcentaje de pacientes que respondieron al tratamiento aislado de tofacitinib oral es similar al conseguido con otras opciones de tratamiento disponibles.
A pesar de lo anterior hay razones de peso para ser optimistas. En primer lugar, se trata de un tratamiento diferente a lo que tenemos disponible hasta ahora. Así que pacientes que no puedan usar otros tratamientos podrían usar inhibidores de JAK. Son “una opción más” entre las opciones de tratamiento. En segundo lugar, estos datos se refieren al tofacitinib. Es una puerta abierta a nuevas opciones de tratamiento que están en pleno desarrollo. Por último, el perfil de seguridad y efectos secundarios de los inhibidores de JAK es muy diferente al de otros fármacos sistémicos usados en areata, lo que supone una ventaja importante.
Paciente con alopecia areata total después de iniciar tratamiento con inhibidores de JAK. Imagen extraída de JAAD Case Report (Chiang et al).
¿Cuáles son los efectos secundarios de los inhibidores de JAK?
La experiencia de los inhibidores de JAK en cuanto a su seguridad es mayor que la acumulada respecto a la eficacia en alopecia areata. Esto es porque el ruxolitinib, baricitinib y tofacitinib se usan además para otras enfermedades y ya conocemos bien su perfil de seguridad.
Se tratan de medicamentos bien tolerados, cómodos de tomar en forma de comprimidos y sin molestias digestivas asociadas. Requieren control analítico periódico para vigilar el metabolismo del hígado y los niveles de colesterol.
Como su efecto es inmunomodulador (no inmunosupresor) se recomienda actualizar las vacunas previo al tratamiento y estar atentos a infecciones locales. En los estudios publicados lo más frecuente es la faringitis y catarros, seguido de infecciones de orina y, excepcionalmente, casos de neumonía. Todos con buena evolución con tratamiento médico.
En general, podemos decir que, con lo que sabemos a día de hoy, el perfil de seguridad de los inhibidores de JAK es positivo y podría ser mejor que otras opciones de tratamientos inmunosupresores disponibles (ciclosporina, azatioprina, metotrexate, etc.).
*Actualización febrero 2020: Después de años de experiencia con el medicamento se ha detectado que el tofacitinib puede aumentar el riesgo de trombosis, por lo que está desaconsejado en pacientes que hayan sufrido este problema previamente. También han establecido limitaciones de uso en mayores de 65 años y en pacientes que sufran colitis ulcerosa. Se puede ver la nota de la AEMPS aquí.
¿Están disponibles los fármacos anti-JAK para la alopecia areata en España?
Todavía no. De hecho, a día de hoy, los inhibidores de JAK disponibles en todo el mundo no tienen indicación aprobada para alopecia areata, como decía antes. Siempre que se han usado ha sido en el contexto de un estudio clínico, incluso en Estados Unidos.
Poco a poco esta situación va a cambiar. Los ensayos clínicos con nuevos fármacos inhibidores de JAK van a llegar a Europa y además estarán orientados a alopecia areata específicamente.
En resumen, los fármacos anti-JAK suponen una opción de tratamiento totalmente diferente a lo que teníamos. Su eficacia es prometedora y su perfil de seguridad bueno. En un futuro a corto plazo este tratamiento comenzará a ser una opción disponible en la consulta de tricología.